Ιωάννης Μ. Σταματέλλος MD, PhD
Μαιευτήρας Χειρουργός Γυναικολόγος, Ενδοσκοπική χειρουργική, Υπογονιμότητα
ΑρχικήΒιογραφικόΙατρείοΕγκυμοσύνηΕπικοινωνία
Εμμηνόπαυση
Αιμορραγίες Μήτρας
Ενδομητρίωση-Ινομυώματα
Λαπαροσκόπηση
Υστεροσκόπηση
Αιμορραγίες Μήτρας

 


Διαταραχές εμμήνου ρύσεως - Ανώμαλη αιμορραγία από τη μήτρα. Παθοφυσιολογία.

 

Εισαγωγή
 
Η διαταραχή της εμμηνορρυσίας ή η εμφάνιση ανώμαλης αιμορραγίας από τη μήτρα είναι ένα κλινικό πρόβλημα, που μπορεί να εμφανιστεί σε όλη τη διάρκεια της ζωής της γυναίκας, από την ήβη μέχρι την εμμηνόπαυση. Οι συνέπειες αυτού του φαινομένου περιλαμβάνουν την εμφάνιση αναιμίας, της εύκολης κόπωσης, ενώ μπορεί να προκαλέσουν κοινωνικοοικονομικές αλλά και ψυχολογικές επιπτώσεις, επιδρώντας αρνητικά στην ποιότητα ζωής της γυναίκας. Έτσι, ακόμη και σήμερα, οι γυναίκες εξακολουθούν να υποφέρουν και από αυτές τις διαταραχές, αλλά και από τις παρενέργειες και το κόστος της θεραπείας τους. Η υστερεκτομή αποτελεί την τελευταία αλλά οριστική λύση, στο πρόβλημα της χρόνιας ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας, όταν η φαρμακευτική θεραπεία είναι αναποτελεσματική, χρονοβόρα ή προκαλεί ανεπιθύμητες παρενέργειες. Με την συνεχιζόμενη εξάπλωση και αποδοχή της Ελάχιστα Επεμβατικής Χειρουργικής Θεραπείας (Minimally Invasive Surgery), μπορούν να εφαρμοστούν και άλλες εναλλακτικές θεραπείες για την αντιμετώπιση των παραπάνω διαταραχών, όταν υπάρχουν οι κατάλληλες ενδείξεις.
Στο άρθρο που ακολουθεί θα αναφερθεί η φυσιολογία της εμμηνορρυσίας και η παθογένεια των διαταραχών της, καθώς και οι αρχές της κλινικής διερεύνησης αυτών των ασθενών. Επίσης, θα συζητηθούν η φαρμακευτική και η χειρουργική θεραπεία των δυσλειτουργικών αιμορραγιών της μήτρας, αλλά και της ανώμαλης αιμορραγίας, που οφείλεται σε παθολογικές καταστάσεις της ενδομήτριας κοιλότητας.
 
Φυσιολογία της εμμηνορρυσίας
 
Η φυσιολογική, μη εγκυμονούσα γυναίκα στην αναπαραγωγική ηλικία έχει ωορρηξία κάθε 21-35 μέρες, ενώ παρουσιάζει εμμηνορρυσία σε ανάλογης διάρκειας τακτά χρονικά διαστήματα. Η εμμηνορρυσία διαρκεί 5±2 ημέρες και κατά την διάρκειά της αποβάλλονται 35-40ml αίματος, μια ποσότητα που ισοδυναμεί με την απώλεια 16mg σιδήρου. Αν και η ανώτερη φυσιολογική ποσότητα αίματος που μπορεί να αποβάλλεται κατά τη εμμηνορρυσία είναι 80ml, η οποία μπορεί να αναπληρωθεί με λήψη τροφών πλούσιων σε σίδηρο, οι περισσότερες γυναίκες παρουσιάζουν αναιμία εάν αποβάλλουν πάνω από 60ml κατά εμμηνορρυσία [1].
Οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την πρόκληση και τον έλεγχο της φυσιολογικής εμμηνορρυσίας είναι σύνθετοι και όχι πλήρως κατανοητοί ακόμη. Όμως, είναι γνωστό ότι το φαινόμενο της εμμηνορρυσίας ρυθμίζεται από την συστηματική και κυκλική απελευθέρωση ποικίλων ποσοτήτων οιστρογόνων και προγεστερόνης από τις ωοθήκες. Η ενδοκρινική αυτή λειτουργία των ωοθηκών εξαρτάται κυρίως από την επίδραση των δύο γοναδοτροπινών δηλαδή της ωοθυλακιοτρόπου (FSH) και της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) που παράγονται από την υπόφυση και ελέγχονται από τον υποθάλαμο, αλλά και από τη συνεργική δράση των τοπικά παραγόμενων στεροειδών ορμονών (ανδρογόνων, οιστρογόνων και προγεστερόνης) καθώς και άλλων αυτοκρινικών και παρακρινικών παραγόντων [2]. Όλα αυτά έχουν περιγραφεί με λεπτομέρειες μέχρι τώρα, όμως λίγα είναι γνωστά για τη δράση των τοπικών παραγόντων στο ενδομήτριο, οι οποίοι προκαλούν την έναρξη της εμμηνορρυσίας και την επακόλουθη ενδομήτρια αιμόσταση. Στην παραγωγική και πρώιμη ωχρινική φάση του καταμήνιου κύκλου, η ενδομήτρια αιμόσταση είναι απαραίτητη για την επιτυχή εμφύτευση και την αρχική ανάπτυξη του εμβρύου. Από την μέση έως την όψιμη ωχρινική φάση του κύκλου και όταν δεν υπάρχει εμφύτευση εμβρύου, η ελάττωση και η διακοπή της συστηματικής και της τοπικής παραγωγής της προγεστερόνης έχει ως αποτέλεσμα την πρόκληση εμμηνορρυσίας. Η αιμόσταση που ακολουθεί στο τέλος της εμμηνορρυσίας είναι μια διαδικασία που απαιτεί την συνέργια ποικίλων συστηματικών και τοπικών μηχανισμών, η γνώση των οποίων είναι απαραίτητη για την κατανόηση των αρχών της φαρμακευτικής θεραπείας των διαταραχών του καταμήνιου κύκλου.  
 
Αγγειακό σύστημα της μήτρας
 
Η μήτρα λαμβάνει την κύρια αιμάτωσή της από τις μητριαίες και τις ωοθηκικές αρτηρίες. Οι μητριαίες αρτηρίες είναι κλάδοι του πρόσθιου τμήματος της έσω λαγονίου αρτηρίας και διαχωρίζονται συνήθως ακριβώς πριν φθάσουν στην μήτρα σε έναν ανιόντα κλάδο και σε ένα κατιόντα ή κολπικό κλάδο. Οι δύο ανιόντες κλάδοι αριστερά και δεξιά κατά την πορεία τους προς τα επάνω διακλαδίζονται σε 6-10 τοξοειδείς αρτηρίες στην πρόσθια και οπίσθια επιφάνεια της μήτρας, οι οποίες αναστομώνονται η καθεμιά με την αντίστοιχη της άλλης πλευράς δημιουργώντας κυκλικά αγγειακά δίκτυα γύρω από τη μήτρα. Το μυομήτριο αιματώνεται από κλάδους των τοξοειδών αρτηριών οι οποίες διεισδύουν ακτινοειδώς και κάθετα από τον ορογόνο προς το εσωτερικό της μήτρας. Όταν αυτές οι ακτινοειδείς αρτηρίες φθάνουν στο ύψος της μυομητριο-ενδομητρικής συμβολής δημιουργούν τις μικρότερες βασικές αρτηρίες, οι οποίες αναπτύσσονται στην επιφάνεια του ενδομητρίου ως σπειροειδείς αρτηρίες, που αιματώνουν το λειτουργικό ενδομήτριο. Οι σπειροειδείς αρτηρίες έχουν ελικοειδή μορφή η οποία γίνεται εντονότερη στην ωχρινική φάση του κύκλου και καθεμιά αιματώνει συγκεκριμένη επιφάνεια λειτουργικού ενδομητρίου εκτάσεως 4-9 τετραγωνικών χιλιοστών [3].                         Η συμβολή της ωοθηκικής αρτηρίας στην αιμάτωση της μήτρας φαίνεται ότι εξαρτάται από την φάση του καταμήνιου κύκλου και την εντόπιση του ωχρού σωματίου. Η έγχρωμη υπερηχογραφία με χρήση Doppler αναδεικνύει μια αύξηση της αιματικής ροής στην ωοθήκη στην οποία βρίσκεται το ωχρό σωμάτιο, στην διάρκεια της ωχρινικής φάσης με ομόπλευρη αύξηση της ροής προς τη μήτρα, συνηγορώντας έτσι για μια επίδραση των ωοθηκικών στεροειδών στην αγγειακή επικοινωνία μεταξύ ωοθήκης-μήτρας.
 
Πρόκληση εμμηνορρυσίας
 
Το ενδομήτριο αποτελεί μια αναγεννόμενη στοιβάδα από αδένες και στρώμα που επαλείφει το εσωτερικό της ενδομήτριας κοιλότητας και δημιουργεί το περιβάλλον για την εμφύτευση και ανάπτυξη του εμβρύου, παρέχοντάς του οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά. Χωρίζεται σε τέσσερα στρώματα ή στοιβάδες, τις μόνιμες (1η και 2η στοιβάδα ακριβώς μετά το μυομήτριο) που αποτελούν την βασική στοιβάδα του ενδομητρίου, και τις επιφανειακές (3η και 4η στοιβάδα, οι οποίες αποπίπτουν όταν δεν υπάρχει εγκυμοσύνη) που αποτελούν την λειτουργική στοιβάδα του ενδομητρίου. Στην αναπαραγωγική ηλικία και στις γυναίκες που έχουν ωορρηξία, το ενδομήτριο υφίσταται μεταβολές σε κάθε καταμήνιο κύκλο περνώντας από την παραγωγική στην εκκριτική φάση με την επίδραση των ωοθηκικών στεροειδών, πρώτα των οιστρογόνων και αργότερα της προγεστερόνης και των οιστρογόνων. Όταν δεν επιτευχθεί η γονιμοποίηση του ωαρίου και η εμφύτευσή του , η λειτουργική στοιβάδα του ενδομητρίου καταρρέει και αποβάλλεται κατά την εμμηνορρυσία.                                   Αν και η διακοπή της επίδρασης της προγεστερόνης σε ένα οιστρογονικά προετοιμασμένο ενδομήτριο αποτελεί την απαρχή της πρόκλησης της εμμηνορρυσίας, οι τοπικοί παράγοντες που υπεισέρχονται σε αυτήν την διαδικασία είναι ακόμα υπό έρευνα. Μέχρι πρόσφατα, η αγγειοσύσπαση των σπειροειδών αρτηριών με την επακόλουθη ισχαιμία και νέκρωσή τους, αποτελούσε την μοναδική αιτία της πρόκλησης της εμμηνορρυσίας. Το πιθανότερο είναι ότι η προκαλούμενη αγγειοσύσπαση είναι ένα από τα φαινόμενα μιας διαδικασίας που ελέγχεται από παράγοντες που υπάρχουν στο ενδομήτριο και το μυομήτριο την ώρα της εμμηνορρυσίας. Οι προσταγλανδίνες παράγονται στο ενδομήτριο κυρίως στην όψιμη εκκριτική φάση και στην εμμηνορρυσία ταυτόχρονα με την ελάττωση της παραγωγής προγεστερόνης σε συστηματικό και τοπικό επίπεδο. Το ενδομήτριο είναι πλούσιο σε φωσφολιπάσες που είναι απαραίτητες για μετατροπή των λιπαρών οξέων σε αραχιδονικό οξύ, και σε κυκλοξυγενάση που είναι απαραίτητη για την μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνες, ιδίως κατά την όψιμη εκκριτική φάση του καταμήνιου κύκλου [4]. Η προσταγλανδίνη που επικρατεί στην όψιμη εκκριτική φάση είναι η PGF2a, ένα δυνατό αγγειοσυσπαστικό που παράγεται στα αδενικά κύτταρα του ενδομητρίου [5,6]. Όμως, είναι γνωστό ότι προσταγλανδίνες με αγγειοδιασταλτική δράση υπάρχουν επίσης στο στρώμα του ενδομητρίου PGE2 [7] και στο επιπολής μυομήτριο PGI2 [8]. Αυτές οι ουσίες βρίσκονται σε μεγαλύτερη αναλογία στις γυναίκες με μηνορραγία λόγω διαταραχής της εμφάνισης της ωορρηξίας, όπως θα δούμε παρακάτω.
      Πρόσφατα, ένας άλλος αγγειοσυσπαστικός παράγοντας, η ενδοθηλίνη-1 (ET-1), ανακαλύφθηκε στο φθαρτοποιημένο στρώμα του ενδομητρίου γύρω από τις σπειροειδείς αρτηρίες κατά την όψιμη εκκριτική και προεμμηνορρυσιακή φάση του κύκλου [9]. Είναι πιθανό ότι αυτή η ουσία που παράγεται παράλληλα με την ελάττωση της παραγωγής της προγεστερόνης, και σε συνδυασμό με την προσταγλανδίνη PGF2a προκαλεί σπασμό των σπειροειδών αρτηριών. Η επακόλουθη ισχαιμία πιθανώς προκαλεί την παραγωγή περισσότερης ακόμα PGF2a, με αποτέλεσμα εντονότερη αγγειοσύσπαση των αρτηριών.
      Την τελευταία δεκαετία, πρόσθετα στοιχεία που έχουν σχέση με τον μηχανισμό της πρόκλησης της εμμηνορρυσίας ήρθαν στο προσκήνιο, όπως η απελευθέρωση της μεταλλοπρωτεινάσης (MMP) της μεσοκυττάριας ουσίας και άλλων πρωτεολυτικών ενζύμων στο στρώμα του ενδομητρίου κατά την όψιμη εκκριτική φάση [10]. Ένας αριθμός από μεταλλοπρωτεινάσες, τουλάχιστον τρεις, σχετίζονται με την διαδικασία της πρόκλησης της εμμηνορρυσίας μέσω της διαδικασίας αποδόμησης του εξωκυτταρικού στρώματος του ενδομητρίου. Για παράδειγμα, η MMP-1 είναι μια διάμεση κολλαγενάση (οι τύποι Ι, ΙΙ, και ΙΙΙ) που δρά στην ελικοειδή δομή του μορίου, ενώ η MMP-2 είναι μια ζελατινάση που προσβάλλει το κολλαγόνα της βασικής μεμβράνης (τύποι IV και V) και μετουσιώνει το διάμεσο κολλαγόνο. Η MMP-3 είναι μια στρωμολυσίνη που διασπά τις πρωτείνες της εξωκυττάριας ουσίας   (όπως τις πρωτεογλυκάνες, τις γλυκοπρωτείνες, την φιμπρονεκτίνη, την λαμινίνη και τα κολλαγόνα της βασικής μεμβράνης) [11,12,13]. Κάθε μεταλλοπρωτεινάση προέρχεται από πρόδρομες ουσίες που παράγονται από τα κύτταρα του ενδομήτριου στρώματος. Η έκκριση αυτών των ουσιών αναστέλλεται από την δράση της προγεστερόνης και αυξάνεται με την διακοπή της παραγωγής της [14]. Έτσι, η τρέχουσα υπόθεση είναι ότι τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη σταθεροποιούν την εξωκυττάρια ουσία γύρω από τα αγγεία του ενδομητρίου καταστέλλοντας την παραγωγή των μεταλλοπρωτεινασών από τα κύτταρα του ενδομήτριου στρώματος, μέχρι την όψιμη εκκριτική φάση. Τότε, εάν δεν υπάρχει εγκυμοσύνη, επέρχεται ελάττωση των οιστρογόνων και διακοπή της παραγωγής προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο, παράγονται μεταλλοπρωτεινάσες που διασπούν την εξωκυττάρια ουσία του ενδομητρίου, με τελικό αποτέλεσμα την κατάρρευση της λειτουργικής στοιβάδας του. 
     Οι ακριβείς μηχανισμοί που ελέγχουν την παραγωγή και απελευθέρωση των μεταλλοπρωτεινασών, δεν είναι εντελώς γνωστοί ακόμα. Υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τα μαστοκύτταρα του ενδομητρίου, που αυξάνονται κατά την όψιμη εκκριτική φάση και παράγουν κυτοκίνες (ιντερλευκίνη –1 και παράγοντα νέκρωσης του όγκου), οι οποίες αυξάνουν την παραγωγή μεταλλοπρωτεινασών στο εργαστήριο [15]. Επίσης, οι ενεργοποιητές του πλασμινογόνου που αποτελούν μια ομάδα πρωτεασών, αυξάνονται μαζί με τις μεταλλοπρωτεινάσες, λίγο πριν την εμμηνορρυσία και κατά την αρχική της φάση, ενώ οι αναστολείς τους ελαττώνονται κατά την περιεμμηνορρυσιακή περίοδο. Οι ενεργοποιητές του πλασμινογόνου μαζί με τις μεταλλοπρωτεινάσες έχουν συνεργική δράση για την πρόκληση της εμμηνορρυσίας [16,17].
 
Τοπική αιμόσταση στο ενδομήτριο
 
Με την πρόκληση της εμμηνορρυσίας δημιουργείται η ανάγκη αποφυγής μεγάλης αιμορραγίας και τοπικής αιμόστασης, μιας διαδικασίας στην οποία παρεμβαίνουν αρκετοί παράγοντες.Στους περισσότερους ιστούς, η αρχική διαδικασία της αιμόστασης περιλαμβάνει την πρωτογενή αιμόσταση, δηλαδή την δημιουργία αιμοπεταλιακού θρόμβου και την μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες μέσω της θρομβίνης. Από μελέτες που έγιναν σε ζωικούς ιστούς, φαίνεται ότι στην αιμόσταση του ενδομητρίου δεν έχει τόση σημασία ο αιμοπεταλιακός παράγοντας αλλά ο τοπικός αγγειοσυσπαστικός μηχανισμός [18], μέσω της θρομβοξάνης, της ενδοθηλίνης–1 και της προσταγλανδίνης F2α που προκαλεί αγγειόσπασμο των σπειροειδών αρτηριών του ενδομητρίου. Αντιθέτως, η μεγάλη παραγωγή προσταγλανδινών Ε2 και Ι2 προκαλεί αγγειοδιαστολή των σπειροειδών αρτηριών με επακόλουθο την μηννορραγία. Αυτές οι γυναίκες έχουν αυξημένη αναλογία επιπέδων προσταγλανδίνης Ε2/F2α και αυξημένα επίπεδα προσταγλανδίνης Ι2 στο ενδομήτριο, συγκριτικά με τις γυναίκες που δεν έχουν μηνορραγία [19,8]. Εκτός από τους παραπάνω παράγοντες και το οξείδιο του αζώτου (που απομονώθηκε στους αδένες του ενδομητρίου και στα φθαρτοποιημένα κύτταρα του στρώματος) φαίνεται να   αναστέλλει τον σχηματισμό του αιμοπεταλιακού θρόμβου σε τοπικό επίπεδο, δρώντας όπως η προσταγλανδίνη Ι2. 
    Η διαδικασία της πήξης και της «δευτερογενούς» αιμόστασης είναι πιθανώς πιο σημαντική μετά την πρώτη μέρα της εμμήνου ρύσεως. Όπως γνωρίζουμε, ο εξωγενής και ο ενδογενής μηχανισμός της πήξης, με ξεχωριστό τρόπο ο καθένας ενεργοποιούν τον παράγοντα Χα μέσω του παράγοντα Χ, οποίος υπό την επίδραση του ενεργοποιημένου παράγοντα V προκαλεί την μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη [20]. Κατά αυτή τη διαδικασία, ο ενδογενής μηχανισμός της πήξης ενεργοποιείται με τον παράγοντα XII και άλλους παράγοντες επαφής, ενώ ο εξωγενής μηχανισμός ενεργοποιείται από την θρομβοπλαστίνητων ιστών (ιστικός παράγοντας), η οποία μαζί με τον παράγοντα Χα ενεργοποιεί τον παράγοντα VΙΙ.
      Πρόσφατα δεδομένα τροποποίησαν τις αρχές της διαδικασίας της πήξης [21]. Το σημαντικότερο είναι ότι κατά τον εξωγενή μηχανισμό της πήξης, αναγνωρίστηκε ο σπουδαίος ρόλος του συμπλέγματος του παράγοντα VΙΙ. με τον ιστικό παράγοντα, ο οποίος φαίνεται να ενεργοποιεί τον παράγοντα ΙX του ενδογενούς μηχανισμού της πήξης. Έτσι οι δύο ξεχωριστοί μέχρι τώρα μηχανισμοί της πήξης φαίνεται ότι αλληλεπιδρούν μεταξύ τους.
       Ένα σημαντικό στοιχείο στην ιστορία της ανάπτυξης του αγγειακού θρόμβου είναι η διαδικασία της ινωδόλυσης, η οποία επηρεάζεται από την δημιουργία της πλασμίνης από το πλασμινογόνο. Η ινωδόλυση είναι φυσιολογικό και απαραίτητο φαινόμενο, αλλά η αυξημένη ινωδόλυση μπορεί να επηρεάσει την τοπική αιμόσταση. Αυξημένη ινωδόλυση εμφανίζεται σε γυναίκες με μηνορραγία λόγω απουσίας ωορρηξίας,οι οποίες ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αντι-ινωδολυτικά φάρμακα [22,23].
 
Αναγέννηση του ενδομητρίου
 
Μετά από την πρωτογενή αιμόσταση μέσω της αγγειοσύσπασης και τη δευτερογενή αιμόσταση και τη δημιουργία του θρόμβου (μέσω της θρομβίνης), αρχίζει η διαδικασία της αναγέννησης του ενδομητρίου. Ο λεπτομερής μηχανισμός δεν είναι ακόμα ξεκάθαρος, αλλά ελέγχεται από την έκκριση θρομβίνης σε τοπικό επίπεδο και από τα οιστρογόνα που παράγονται από το αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο, προκαλώντας πρώτα επιθηλιοποίηση και μετά διαφοροποίηση των κυττάρων του ενδομητρίου (των κυττάρων του στρώματος, των αδενικών και των επιθηλιακών κυττάρων). Η αγγειογέννεση παίζει σημαντικό ρόλο σε αυτό το στάδιο και τα οιστρογόνα την προκαλούν, ενώ η προγεστερόνη την αναστέλλει [24]. Αυτή η άποψη δεν υποστηρίζεται από μερικούς ερευνητές, οι οποίοι δεν παρατήρησαν διαφορές στη μικροαγγειακή δομή του ενδομητρίου ή στη διαφοροποίηση του ενδομητρίου, σε διάφορες χρονικές περιόδους του κύκλου [25,26]. Η θρομβίνη φαίνεται να επηρεάζει την αγγειογέννεση, επιδρώντας στους ενεργοποιητές του πλασμινογόνου και στους αναστολείς τους.
 
 
Παθογένεια της ανώμαλης αιμορραγίας από τη μήτρα
 
Στην αναπαραγωγική ηλικία, η ανώμαλη αιμορραγία του ενδομητρίου μπορεί να σχετίζεται με τοπικούς ή συστηματικούς παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν την συχνότητα, τη διάρκεια ή και την ποσότητα της αιμορραγίας από το ενδομήτριο. Όταν η αιμορραγία δεν σχετίζεται με συγγενείς ή επίκτητες αιτίες και δεν οφείλεται σε οργανική παθολογία της πυέλου, αυτή η κατάσταση ονομάζεται δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας. Αντιστρόφως, η ανώμαλη αιμορραγία από τη μήτρα μπορεί να οφείλεται σε οργανική ενδομήτρια παθολογία (πολύποδες, ινομυώματα, υπερπλασία ενδομητρίου). Οι διαταραχές της πήξης είναι σπάνιες, αλλά σημαντικές αιτίες αιμορραγιών του ενδομητρίου κατά την περίοδο της εμμηναρχής.
 
Οργανική παθολογία της πυέλου
 
Διαταραχές του πρώτου τριμήνου της κύησης. 
Σε περιπτώσεις εξωμήτριας εγκυμοσύνης, τροφοβλαστικής νόσου της κύησης αλλά και σε φυσιολογικές ή παθολογικές κυήσεις, μπορεί να παρουσιαστεί διαφόρου βαθμού αιμορραγία από τη μήτρα. Η αιτιολογία της αιμορραγίας αυτής διαφέρει σε κάθε περίπτωση και μπορεί να οφείλεται στην ανεπαρκή παραγωγή προγεστερόνης λόγω των παθολογικών επιπέδων της β-χοριακής γοναδοτροπίνης (περίπτωση εξωμήτριας κύησης) ή στην ύπαρξη ενός υποχοριακού αιματώματος σε μια φυσιολογική κύηση.
 
Λειομυώματα ή ινομυώματα
Αποτελούν συχνό εύρημα στις γυναίκες κατά την 4η και 5η δεκαετία της ζωής και σε αρκετές περιπτώσεις δεν προκαλούν συμπτώματα. Ανώμαλη αιμορραγία από τη μήτρα, και κυρίως μηνορραγία, προκαλείται από τα υποβλεννογόνια λειομυώματα λόγω της αναστολής της τοπικής αιμόστασης ή της διάτασης της επιφάνειας του ενδομητρίου ή και των δύο αυτών παραγόντων. Η προέλευση της αιμορραγίας είναι το ενδομήτριο και όχι το ίδιο το ινομύωμα, ενώ έχουν παρατηρηθεί διαταραχές τοπικών παραγόντων του ενδομητρίου (όπως ο παράγοντας ανάπτυξης της βασικής ινοβλάστης, ο αγγειακός ενδοθηλιακός αναπτυξιακός παράγοντας, ο επιδερμικός αναπτυξιακός παράγοντας που συνδέεται με την ηπαρίνη, ο προερχόμενος από τα αιμοπετάλια αναπτυξιακός παράγων, η πρωτείνη που συνδέεται με την παραθυρεοειδική ορμόνη και η προλακτίνη). Η περαιτέρω έρευνα προς αυτή τη κατεύθυνση ίσως αποφέρει πιο ειδικές θεραπείες για την ανώμαλη αιμορραγία που προκαλούν τα ινομυώματα [27].
 
 Πολύποδες
Οι πολύποδες είναι εντοπισμένοι καλοήθεις όγκοι που προέρχονται είτε από ενδομήτριο είτε από το κυλινδρικό επιθήλιο του τραχήλου. Σε μερικές περιπτώσεις οι τραχηλικοί πολύποδες είναι ορατοί κατά την γυναικολογική εξέταση, ενώ πολλοί από αυτούς βρίσκονται εντός του τραχηλικού καναλιού και μπορεί να τους εντοπίσει κανείς κατά την υπερηχογραφική ή την υστεροσκοπική εξέταση της μήτρας. Αν και πολλοί πολύποδες είναι ασυμπτωματικοί, αρκετοί αιμορραγούν εξαιτίας της εύθρυπτης δομής και της αγγειοβρίθειάς τους. Η ανώμαλη αιμορραγία που προκαλούν μπορεί να συμβεί οποτεδήποτε και συχνά δεν σχετίζεται απαραίτητα με την εμμηνορυσία (π.χ. μεσοκύκλια αιμορραγία). Σπάνια τέτοιου είδους πολύποδες μπορεί να είναι κακοήθεις.   
 
Ενδομητρίτιδα
Όταν το κυλινδρικό επιθήλιο της επιφάνειας του ενδομητρίου φλεγμαίνει, τότε μπορεί να προκληθεί ανώμαλη αιμορραγία από τη μήτρα. Η τραχηλίτιδα είναι δευτεροπαθής λόγω λοίμωξης του τραχήλου από συγκεκριμένους παράγοντες, όπως π.χ. από χλαμύδια ή μυκόπλασμα ή μπορεί να είναι και ιδιοπαθής [28,29]. 
 
Ενδομήτρια σπειράματα
Είναι γνωστό ότι τα ενδομήτρια σπειράματα είτε περιέχουν χαλκό είτε όχι, προκαλούν αύξηση της ποσότητας του αίματος κατά την εμμηνορρυσία και μπορεί να προκαλέσουν επίσης ακανόνιστη αιμορραγία της μήτρας. Η πρόκληση της μηνορραγίας είναι αποτέλεσμα της δημιουργίας τοπικής φλεγμονώδους αντίδρασης σε συνδυασμό με την ύπαρξη του ξένου σώματος (σπείραμα)στην μήτρα. Αυτοί οι παράγοντες αυξάνουν την ενδομήτρια ινωδόλυση και κατ’επέκταση προκαλούν μηνορραγία. Η ανώμαλη αιμορραγία της μήτρα που σχετίζεται με τα ενδομήτρια σπειράματα είναι πιθανό να προκαλείται από την ενδομητρίτιδα που παρατηρείται σε αυτές τις ασθενείς λόγω του σπειράματος [30]. Τα σπειράματα που περιέχουν προγεσταγόνα (λεβονοργεστρέλη) μειώνουν την ποσότητα του αίματος στην εμμηνορρυσία και μπορεί να προκαλέσουν αμηνόρροια, αλλά ενδέχεται να υπάρχει ανώμαλη αιμορραγία της μήτρας (μητρορραγία) ιδίως τους πρώτους μήνες της θεραπείας, κάτι που ελαττώνει την συμμόρφωση των ασθενών τους πρώτους έξι μήνες της θεραπείας.
 
Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνος ενδομητρίου
Όταν το ενδομήτριο υφίσταται την παρατεταμένη επίδραση των οιστρογόνων χωρίς την επίδραση της προγεστερόνης, τότε ακόμη και κατά την αναπαραγωγική ηλικία, υπάρχει ο κίνδυνος της ανάπτυξης υπερπλασίας του ενδομητρίου. Η ωορρηξία και η επακόλουθη παραγωγή προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο προστατεύει το ενδομήτριο από την ανάπτυξη της υπερπλασίας, ενώ οι γυναίκες με χρόνια διαταραχή της ωορρηξίας (ανοωρρηκτικοί κύκλοι) είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη υπερπλασίας του ενδομητρίου άσχετα με την ηλικία τους [31]. Η υπερπλασία του ενδομητρίου μπορεί να είναι απλή ή σύνθετη με ή χωρίς ατυπίες. Κάθε κατηγορία υπερπλασίας έχει διαφορετικό αλλά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου, με πιο επικίνδυνη την σύνθετη υπερπλασία με ατυπίες, η οποία σχετίζεται με αδενοκαρκίνωμα του ενδομητρίου στο 25% των περιπτώσεων. 
 
Αδενομύωση
Η αδενομύωση είναι μια κατάσταση αγνώστου αιτιολογίας που σχετίζεται με την εμφάνιση ενδομητρίου στρώματος και αδένων μέσα στο μυομήτριο. Ο αδενομυωτικός ιστός μπορεί να είναι εντοπισμένος ή συνήθως διάχυτος στο επιπολής και το εν τω βάθει μυομήτριο, διογκώνοντας συμμετρικά το μέγεθος της μήτρας σε αρκετές περιπτώσεις. Μια άλλη περίπτωση αδενομύωσης που μπορεί να μοιάζει κλινικά με ινομύωμα, αποτελεί το αδενομύωμα, μια κατάσταση στην οποία ενδομητρικοί αδένες και στρώμα αναπτύσσονται σε μία εστία μυομητρίου και όχι διάχυτα μέσα σε αυτό. Η διάγνωση της νόσου μπορεί να επιβεβαιωθεί μόνο ιστολογικά και είναι απαραίτητη μια επαρκής ποσότητα ιστού ή πολλαπλές βιοψίες μυομητρίου για να έχουμε οριστικό και ακριβές αποτέλεσμα. Αν και αναφέρεται ότι η αδενομύωση προκαλεί δυσμηνόρροια και μηνορραγία, αυτό δεν συμβαίνει πάντοτε. Οι Βαβίλης και συν, βρήκαν μεγάλη συχνότητα διαταραχών της εμμηνορρυσίας και δυσμηνόρροιας σε 116 γυναίκες με αδενομύωση, διάγνωση που επιβεβαιώθηκε μετά από υστερεκτομή και ιστολογική εξέταση της μήτρας [32]. Συχνά όμως η νόσος ανακαλύπτεται σε παρασκευάσματα υστερεκτομής από γυναίκες που δεν είχαν παρόμοια συμπτώματα. Άλλοι συγγραφείς αναφέρουν ότι βρέθηκε αδενομύωση σε 161 από τα 1619 παρασκευάσματα μετά υστερεκτομή, ενώ στο 10% μόνο των περιπτώσεων αυτών υπήρχε προεγχειρητική διάγνωση της νόσου [33]. Δεν έγινε δηλαδή δυνατό να συσχετιστεί μια συγκεκριμένη ομάδα συμπτωμάτων των ασθενών με την αδενομύωση. Παρόμοια με τα τελευταία συμπεράσματα αναφέρουν οι Kilkku και συν [34]. Δυστυχώς μέχρι σήμερα, η διάγνωση της αδενομύωσης γίνεται κυρίως με ιστολογική εξέταση, κάτι που εμποδίζει την κατανόηση της ύπαρξης της νόσου σε ασυμπτωματικές γυναίκες. Διαγνωστικές εξετάσεις όπως το υπερηχογράφημα ή η μαγνητική τομογραφία σε συνδυασμό με κατευθυνόμενη βιοψία του ενδομητρίου (υστεροσκοπική ή υπερηχογραφική), μπορούν να προσφέρουν στην κατανόηση της κλινικής εκδήλωσης της νόσου και ως ένα βαθμό στην έγκαιρη διάγνωση της.
 
Διαταραχές της αιμόστασης
Αποτελούν συστηματικές ή επίκτητες διαταραχές που είναι σπάνιες αλλά σοβαρές και συχνά αδιάγνωστες αιτίες ανώμαλης αιμορραγίας από τη μήτρα. Χωρίζονται σε δύο κατηγορίες, τις διαταραχές της πρωτοπαθούς και σε εκείνες της δευτεροπαθούς αιμόστασης. Οι διαταραχές της πρωτοπαθούς αιμόστασης επηρεάζουν τον σχηματισμό του αρχικού θρόμβου ή του αιμοπεταλιακού θρόμβου. Αν και η αιμοπεταλιακή πλάκα αναφέρεται από μερικούς να έχει δευτερεύουσα σημασία για την ενδομήτρια αιμόσταση [18], σε μερικές περιπτώσεις οι διαταραχές της πρωτοπαθούς αιμόστασης μπορούν να προκαλέσουν ανώμαλη αιμορραγία της μήτρας. Παραδείγματα αποτελούν οι ποσοτικές ή ποιοτικές διαταραχές των αιμοπεταλίων, οι διαταραχές του παράγοντα Von Willebrand (vWD) ή οι τοιχωματικές αγγειακές βλάβες. Θρομβοκυτταροπενία μπορεί να προκληθεί από συγγενείς ή επίκτητες καταστάσεις, όπως η ανεπάρκεια του μυελού των οστών, η λήψη κυτταροτοξικών φαρμάκων, ο υπερσπληνισμός λόγω πυλαίας υπέρτασης, τα λεμφώματα και μια σειρά μεταβολικών νοσημάτων. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων μπορεί να μειωθεί από αυξημένη καταστροφή τους στην περιφέρεια, εξαιτίας αυτοάνοσων (αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα) και μη αυτοάνοσων (αγγειίτιδα,) νοσημάτων. Οι ποιοτικές διαταραχές των αιμοπεταλίων είναι συνήθως ιατρογενείς και οφείλονται στη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, τα οποία αναστέλλουν την παραγωγή της θρομβοξάνης, ενός παράγοντα απαραίτητου για τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.
Η νόσος Von Willebrand (vWD) είναι η πιο συνηθισμένη κληρονομική διαταραχή της πηκτικότητας στις γυναίκες (0.1%-0.8% του γενικού πληθυσμού) και στην ουσία αποτελεί ένα φάσμα διαταραχών που εμφανίζονται λόγω ελαττωματικής σύνθεσης ή κατασκευής του παράγοντα Von Willebrand [35]. Ο τύπος 1 του παράγοντα αυτού, είναι ο πιο κοινός από τους τρεις τύπους, οι οποίοι ανιχνεύονται με εξειδικευμένες εξετάσεις. Χαρακτηρίζεται από ελάττωση σε ποσοστό 50-70% του παράγοντα vWD, καθώς και από ανεπάρκεια του παράγοντα οκτώ (VIII). Η διαταραχή κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό επικρατών τύπο, αλλά πολλές φορές δεν μπορεί να γίνει η διάγνωση με το οικογενειακό ιστορικό λόγω της ποικίλης διεισδυτικότητας του υπεύθυνου γονιδίου. Ο τύπος 2 χαρακτηρίζεται από ελαττωματική κατασκευή της πρωτείνης του παράγοντα vWD, ενώ στο τύπο 3 σχεδόν δεν ανιχνεύεται ο παράγοντας. Οι ασθενείς με τη νόσο παρουσιάζονται κατά την εμμηναρχή με ανώμαλη αιμορραγία από τη μήτρα. Σε συνδυασμό με τους ανωορρηκτικούς κύκλους αυτής της περιόδου και τις χαμηλές ενδομήτριες συγκεντρώσεις της προσταγλανδίνης PG F2a, του ΕΤ-1 και άλλων αγγειοσυσπαστικών παραγόντων που είναι εξαρτώμενοι από την προγεστερόνη, η αιμορραγική διάθεση της ασθενούς γίνεται μεγαλύτερη. Η ποσότητα της αιμορραγίας έχει σχέση με τα επίπεδα του κυκλοφορούντος παράγοντα vWD στο αίμα. Αυτά επηρεάζονται από μια σειρά παραγόντων όπως ο τύπος της ομάδας αίματος, η ηλικία και το ορμονικό «προφίλ» της ασθενούς. Τουλάχιστον, για την διαταραχή του τύπου 1, αυτές οι επιδράσεις εξηγούν πιθανώς και την ποικίλη διεισδυτικότητα του γονιδίου του τύπου 1 vWD.  
 
Διαταραχές δευερογενούς αιμόστασης
 
Αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες
Μια σπάνια αιτία ανώμαλης αιμορραγίας από τη μήτρα αποτελούν οι αρτηριοβλεβώδεις επικοινωνίες [39]. Φαινομενικά είναι συγγενείς βλάβες, αλλά μπορεί να εμφανιστούν και ως επίκτητες, από την περίοδο της εμμηναρχής έως και την μετεμμηνόπαυση. Οι συγγενείς αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες είναι σύνθετες, περιλαμβάνοντας έναν αριθμό αιμοφόρων αγγείων μαζί με γειτονικό μυικό ιστό. Αντίθετα οι επίκτητες βλάβες, που πιθανώς προέρχονται από κάποιο συνήθως χειρουργικό τραύμα, κακοήθεια ή φλεγμονή, χαρακτηρίζονται από την επικοινωνία μιας αρτηρίας με την συνοδό φλέβα.

Ιατρογενείς αιτίες
Συστηματικές νόσοι
 Δυσλειτουργικές αιμορραγίες της μήτρας
 
 
Βιβλιογραφία.
 
1.Hallberg L, Hogdahl A, Nilsson L, et al: Menstrual blood loss-a population study.Acta Obstet Gynecol Scand 45:320-351, 1966.
2. Ανθρώπινη Αναπαραγωγή
3. Bartelemez GW: Histologic studies on the menstruating mucous membrane of the human uterus. Contrib Embryol 142:142, 1933.
4. Rees MCP, Parry DM, Anderson ABH, etal: Immuno-histochemical localisation of cyclooxygenase in the human uterus. Prostaglandins 23:207-214, 1982
5. Abel MH; Baird DT: The effect of 17 beta-estradiol and progesterone on prostaglandin production by human endometrium maintained in organ culture. Endocrinology 106:1599-1606, 1980
6. Lumsden MA, Brown A, Baird DT: Prostaglandin pro­duction from homogenates of separated glandular epithelium and stroma from human endometrium. Prostaglandins 28:485^96, 1984
7. Hoffman GE, Rao CV, DeLeon FD, et al: Human endometrial prostaglandin E2 binding sites and their profiles during the menstrual cycle and in pathologi­cal states. Am J Obstet Gynecol 151:369-375, 1985
8. Smith SK, Abel MH, Kelly RW, et al: A role for prosta-cycline (PGI2) in excessive menstrual bleeding. Lancet I(8219):522-524, 1981.
9. Word RA, Kamm KE, Casey ML: Contractile effects ofprostaglandins, oxytocin, andendothelin-1 inhuman myometrium in vitro: refractoriness of myometrial
tissue of pregnant women to prostaglandins E2 and F2 alpha. J Clin Endocrinol Metab 75:1027-1032, 1992
10. Marbaix E, Kokorine I, Moulin P, et al: Menstrual breakdown of human endometrium can be mimicked in vitro and is selectively and reversibly blocked by
inhibitors of matrix metalloproteinases. Proc Natl Acad Sci 93:9120-9125, 1996.
11.Woessner JF Jr: The family of matrix metallopro­teinases Ann NY Acad Sci 732:11-21, 1994.
12. Birkedal-Hansen H, Moore WGI, Bodden MK, et al:Matrix metalloproteinases: a review. Crit Rev Oral BiolMed 4:197-250, 1993.
13. McDonnell S, Wright JH, Gaine M, et al: Expres­sion and regulation of stromelysin and matrilysin by growth factors and oncogenes. Biochem Soc Trans 22:58-63,1994.
14. Lockwood CJ, Krikun G, Hausknecht VA, et al: Matrix metalloproteinase and matrix metalloproteinase inhib­itor expression in endometrial stromal cells during pro-gestin-initiated decidualization and menstruation-related progestin withdrawal. Endocrinol 139:4607-4613, 1998.
15. Zhang J, Nie G; Jian W, et al: Mast cell regulation of human endometrial matrix metalloproteinases: A mechanism underlying menstruation: Biol Reprod. 59:693-703, 1998
16. Littlefield BA: Plasminogen activators in endometrial physiology and embryo implantation: a review. Ann NY Acad Sci 622:167-175, 1991.